Az igencsak sokoldalú Manfredi filozófia szakon végzett az egyetemen, majd az 1970-es években politikai tartalmú dalokat írt és adott elő, hét lemeze is megjelent. Ezzel párhuzamosan indult színészi pályája is, hét mozifilmben és két tévésorozatban szerepelt. 1983-ban adta ki az első regényét, és kritikusként is dolgozott. 1991-ben jelent meg első képregénye egy kisebb kiadónál, amire felfigyeltek a Bonellinél is. Azóta elsődleges tevékenysége a képregényírás, több részt is jegyez a Dylan Dog, Martin Mystere és Tex sorozatokból, és lehetőséget kapott néhány saját ötletre is (Magico Vento, Volto Nascosto, Adam Wild, Shanghai Devil, Cani sciolti).

Mauro képregényrajzolóként kezdett hazájában, majd egyre több illusztrációt és storyboardot készített különböző ügynökségeknek. 2013-ban visszatért első szerelméhez, a képregényekhez, azóta rendszeresen dolgozik ő is a Bonellinek.